"Vanya 42ème Rue" se déroule pendant les répétitions de la pièce de Tchekhov "Oncle Vania", dans un théâtre new yorkais désaffecté, le New Amsterdam Theatre. L'ambiance est décontractée au sein du groupe d'acteurs qu'observe le metteur en scène, tandis que se déroule la triste histoire de ce régisseur amoureux de la femme de son patron.