Né à Louisville, Kentucky, Gus van Sant connaît une enfance itinérante. Après avoir passé une maîtrise à la Rhode Island School of Design, il collabore avec le réalisateur/acteur Ken Shapiro, puis finance et réalise par ses propres moyens son premier court métrage, Alice in Hollywood. Il travaille ensuite pendant deux ans dans une agence de publicité, puis s'installe à Portland, Oregon, qui deviendra dès lors son port d'attache et servira de décor à plusieurs de ses films. En 1985, il réalise son premier long métrage, Mala noche, inédit en France mais qui remportera deux ans plus tard le Los Angeles Film Critics Award dans la catégorie du Meilleur film indépendant et expérimental. Deux ans plus tard sort Drugstore cowboy, avec Matt Dillon, le film qui révèle Van Sant internationalement, un drame autour de la drogue, qui frappa à l'époque pour son réalisme brut emprunt de poésie. Inspiré par l'œuvre du romancier William Burroughs, qui apparaît d'ailleurs dans le film, Drugstore cowboy remportera les National Society of Film Critics Award du Meilleur film, du Meilleur scénario et de la Meilleure réalisation, ainsi que le Pen Literary Award de la Meilleure adaptation et l'Independant Spirit Award du Meilleur scénario. Ouf !